Abstract:
Nicotine induced will be increases the expression of UCP-2 in white adipose tissue and muscle cerebral artery cell; it was shown to be neuroprotective both in vitro, using UCP-2 transected cells in an oxygen-glucose deprivation and in vivo in a transgenic mouse middle cerebral artery occlusion.
A protective effect of nicotine against glutamate-induced neurotoxicity has previously been reported in cultured striate and cortical neurons.
In study, that nicotine inhibits selectively the release of [3H]-arachidonic acid evoked by the joint stimulation of AMPA and metabotropic glutamate receptors in striatal neurons although the response mediated by NMDA receptors remains unchanged. The diagnosing occurrence of neuronal exposure to hypoxia-ischemia stroke comprising detecting in a patient's blood, serum, or cerebrospinal fluid sample an elevated level of UCP-2 polypeptide.
Keynote: Nicotine, UCP-2, Ischemic-Stroke.
Abstrak:
Induksi Nikotin akan meningkatkan ekspresi protein 2 dalam sel mitochondria pada jaringan tubuh dan sel pembuluh darah; keadaan ini juga memperlihatkan secara in-vitro maupun invivo dapat memproteksi kehilangan glukose-oksigen dalam sel pembuluh darah serebri hewan coba. Efek proteksi nikotin pada induksi glutamat dilaporkan sebelumnya pada kultur jaringan saraf striata dan kortikal. Studi lain, nikotin secara selektif menghambat pelepasan asam arakhidonik dan menimbulkan stimulasi pada AMPA dan glutamat meskipun respon NMDA reseptor tidak berubah. Diagnose timbulnya hipoksi-iskhemi serebral selain deteksi rutin biasa, juga dapat di ketetahui dengan meningkatnya ekspresi protein 2.
PENDAHULUAN.
Konsumsi tembakau dalam bentuk rokok di Indonesia pada tahun 2002, berjumlah 182 milyar batang dan merupakan negara ke.5, setelah RRC, AS, Rusia, Jepang. Disamping itu 5 negara besar lainnya seperti Jerman, Turki, Braciliia, Italia dan Spanyol penduduknya mengkonsumsi rokok secara teratur dan menyadari bahwa hal tersebut merusak kesehatan.1,3,4,12)
Trend merokok juga meningkat dalam 5-10 tahun belakangan ini; tahun 1990 sebanyak 141 milyar batang rokok dan meningkat sampai dengan tahun 2000; sebanyak 217 batang rokok. Kemudian menurun pada awal tahun 2003 dan kembali meningkat pada tahun 2006.6,8)
Tembakau mengandung alkaloid nikotin yang bila dikonsumsi dalam dosis optimal; dapat menyebabkan ketegantungan psikologis; karena nikotine adalah senyawa yang mempunyai efek neurotransmitter sama seperti muskarin, kurare, atropine; agonist-acetylcholine (nicotinic subtype;N.N) yang mengeksitasi bagian otak tertententu menjadi senang atau sedih.
Nikotin; bahan alkaloid toksis (senyawa amin tersier) terdiri dari: cincin pyridine dan pyrolidine.
Nikotin dapat melewati barrier otak (blood brain barrier) dan diedarkan ke seluruh bagian otak. Didalam otak, ikatan spesifik NikotinS terbanyak terdapat di hypothalamus, hypokampus, thalamus, otak bagian tengah, batang otak dan bagian korteks cerebral, sedangkan NikotinN post-ganglion.
Efek nikotin juga diperlihatkan pada pengaturan energi dalam tubuh; dibeberapa penelitian nikotin dapat mengurangi berat badan dengan cara mengaktivasi protein-1(UCP-1) pada otot rangka, otot subkutan dan peritoneal, sedangkan ekspresi dari protein 2 (UCP-2) pada semua jaringan mengatur dan mereduksi produksi ROS (Reactif Oxigen Species); kerusakan pada sel akibat reperfusi melalui peningkatan ROS pada saat reoksigenasi sel parenchim dan endothel.
Dalam beberapa penelitian dinyatakan bahwa merokok dapat meningkatkan risiko stroke, namun mekanisme yang mendasarinya belum jelas diketahui apakah kandungan rokok yang mana dapat memberikan efek negatif. Diduga merokok akan meningkatkan kadar fibrinogen, hematokrit agregasi trombosit, dan menurunkan aktifitas fibrinolitik serta aliran darah keserebral dalam waktu yang lama melalui efek vasokontriksi arteri karena terjadi disfungsi endotel.5,6
Banyak penelitian menunjukkan bahwa inflamasi berperan terjadinya gangguan pada pembuluh darah serebral; namun laporan lain mengatakan adanya pengaruh nikotin terhadap pembuluh darah serebral dan memberikan hasil yang berguna dalam jangka lama penggunaan; sebagai efek ketergantungan nikotin.
Masalah saat ini adalah pemakaian rokok semakin meningkat dengan aspek positif di bidang devisa dan ekonomi; namun dilain pihak, dampak buruk kesehatan karena tar dan CO, sedangkan efek nikotin terhadap kesehatan masih mengundang berbagai penelitian terhadap dampak positif; apakah benar ada pengaruh nikotin dalam dosis tertentu berhubungan dengan ekspresi protein 2 (UCP-2) dan pengaruhnya ischemic-stroke serebral,
Nikotin pada tembakau memiliki efek positif terhadap ekspresi protein-2 (UCP-2) jaringan tubuh tertentu, pada akhirnya memberikan pengaruh pada pembuluh darah serebral hewan percoban. Pada dosis tertentu pemberian nikotin mempunyai pengaruh pada risiko metabolisme lipoprotein yang berperan dalam proses iskemik-stroke.
NIKOTIN DAN PENGARUH PADA OTAK.
Pengaktifan receptor neuronal acetylcholine yang peka terhadap rangsangan nicotinic (nAChRs) menunjukkan suatu keadaan untuk memelihara fungsi kognisi sehingga dapat menghambat proses pengembangan dementia (pikun).
Merokok dalam beberapa studi epidemiologi menunjukkan beberapa hal yang bersifat melindungi dan mencegah pengembangan penyakit-penyakit neurodegenerative disamping itu nicotinic agonists terbukti dapat meningkatkan fungsi kognisi (daya abstraksi dan matemática) dan memperlambat proses ketuaan 2,3,5,9).. Pendapat Ini didukung oleh studi lain pada binatang yang dapat menunjukkan nikotin sebagai neuroprotektiv baik in vivo maupun in vitro. Pengobatan dengan nicotinic agonists juga bermanfaat kedua-duanya; memperlambat percepatan neurodegenerative macam-macam penyakit, dan meningkatkan fungsi kognitif pasien. Sedang bila fungsí reseptor nicotinic ditingkatkan akan menguntungkan; dan bila hilangnya kepekaan cholinergic ini, sering dilihat pada pasien dengan dementia. Berkurang fungsi nicotina-acholinergic receptor bisa berperan untuk kedua-duanya; yaitu terjadi defisit kognitif, serta penurunan fungsi neuronal yang berhubungan dengan dementia.
Nikotin dalam riset farmasi secara berhati-hati, dipelajari dan diteliti karena bekerja pada sistem saraf autonomic parasimpatik; juga mengiduksi pelepasan glutamat dari thalamokortikal frontal korteks yang pada akhirnya terjadi pelepasan norepineprin-mRNA dalam proses termogénesis otot (Evelin K Lambe dan Marina Picotto,2002)
Pada penelitian yang dilakukan oleh Teshima Yasuchi; UCP-2 dapat memproteksi kardiomyosite dari proses oksidatif UCP-2 dan kematian sel mereduksi produksi spesies oksigen reaktif (ROS) pada mitokondria.
Keterkaitan bahwa penyerapan Nikotin melalui paru-paru sangat efisien, cepat dan dalam beberapa detik dapat menjangkau otak dibanding pemberian suntikan melalui pembuluh darah. Dalam otak waktu peredaran rata-rata 13.5 detik; sedangkan dari paru ke jaringan otak sekitar 7.5 detik. 5,8).
Sekitar 90% nikotin rokok melalui paru-paru secara langsung ke jaringan otak, dalam waktu 5-7 detik lebih cepat dari heroin yang disuntik melalui pembuluh darah perifer.W. A. Check;J Am Med Ass.
Akumulasi nikotin sepanjang periode pemakaian yang lama (kecanduan) menimbulkan inactivation sel yang peka rangsangan (Nicotine-Ach) dan menyebabkan suatu pengurangan kesenangan. Tahap ini diikuti oleh suatu penurunan konsentrasi nikotin sepanjang malam, yang menyiratkan suatu pengaktifan kembali sel yang peka rangsangan; oleh karena itu diperlukan dosis yang optimal untuk dipertahankan.
Nikotin cepat diserap dalam tubuh; dan akan memberikan reaksi dalam otak dalam hitungan 7-7.5 detik setelah bereaksi dengan darah, namun di sistemik darah 9 detik. Oleh karena itu kecenderungan denyut nadi akan meningkat 20-30 kali; dan dibeberapa bagian tubuh perifer akan terjadi penyempitan (vaso-constriction) pembuluh darah; sebaliknya diotak aliran darah akan bertambah.
Pada pemberian dosis rendah terjadi efek pada serebrovaskular. Aktifasi sentral nervus system pada chemoreceptors atau efek langsung pada brain stem dan akan terjadi efek simpatetik sehingga meningkat tekanan darah dan irama jantung.
Namun dengan dosis optimal terjadi efek periferi nervus system pada stimulasi ganglionik sehingga terjadi pelepasan catecholamines dan tekanan darah mengalami hipotensi, penurunan irama jantung dan kulit menjadi dingin; akibat metabolisme otot juga akan meningkat.
Sekali seseorang mulai merokok secara teratur; maka sulit untuk menghentiannya, karena nikotin adalah zat adiktif yang sangat kuat.7) Hasil survey GYTS (global youth tobacco survey) pada 43 negara secara terpisah di 75 kota tahun 1999 yang dikutip oleh Depkes RI; khususnya di DKI Jakarta diantara 20.4% anak sekolah (13-15 tahun) yang merokok saat itu, maka hampir seluruhnya (91%) pernah mencoba untuk berhenti. Dan dari angka rata-rata 99.5% seluruh populasi dunia yang mengalamai adiksi (craving) maka Jakarta menduduki peringkat tertinggi di dunia untuk upaya menghentikan rokok. Keinginan untuk menghentikan rokok adalah suatu upaya perilaku yang harus didukung.7,8,9) Namun harus dipikirkan bahwa ada efek positif lain dari nikotin dalam pemakaian jangka lama terkontrol dapat mempertahankan fungsi intelek.
Bidang kedokteran mulai meneliti nikotin pada abad 18, serta beberapa alkaloid lain seperti muskarin, kurare, atropin. yang berpengaruh pada parasimpatik. Nikotin dapat melewati barrier otak (blood brain barrier) dan diedarkan ke seluruh bagian otak. Didalam otak, ikatan spesifik nikotin-S terbanyak terdapat di hypothalamus, hypokampus, thalamus, otak bagian tengah, batang otak dan bagian korteks cerebral. Beberapa daerah otak yang berperan dalam pengaruh n.Ach dan opiod: 7,9,11,30)
Pengaruh nikotin terjadi pada Korteks Frontal, Gyrus Singuli, Sistem Limbik, Thalamus, Hypothalamus, Subtansi Nigra, Substansi Gricea batang otak, Lokus Seruleus, Pons, Medulla Oblongata, Cornu dorsal Medull-spinalis.
Suatu sedotan asap rokok yang dalam, mengakibatkan nikotin bisa merangsang otak dalam detik. Dengan mengisap rokok secara teratur, nikotin terdapat dalam darah sepanjang hari dan tetap berpengaruh diotak pada malam hari. Efek nikotin 24 jam, adalah karena dapat menembus penghalang darah otak. Dimana reseptor nicotinic-Ach. bertindak sebagai suatu agonist pada sel otak yang peka rangsangan dalam sistem saraf pusat.11)
Penelitian lain memprediksi bahwa nikotin adalah obat yang setiap hari dikonsumsi dan aman untuk ratusan juta orang pada abad kedepan nanti; seperti Alzheimer, Parkinson, dementia-stroke, anxiety, depresi bahkan nyeri dan kegemukan-appetite8).
Mereka membandingkan aktifitas otak selama peningkatan perhatian (attention) dan proses memory-informasi penglihatan cepat pada daerah oksipital berlangsung, disamping efek pada nerve growth faktor dan VEGF.30).
Lima belas perokok dengan control; terlihat efek nicotine pada kedua lobus parietal juga pada kedua cortex oksipital. Disimpulkan adanya peningkatan aktifitas dengan kemajuan peningkatan perhatian berdasarkan rangsang penglihatan cepat. Ontogenetik otak dalam hal lateralisasi berkembang sejak balita (bawah lima tahun) pada manusia; sedang pada binatang proses lateralisasi diduga sama dengan manusia karena pada binatang tertentu dapat menjalankan fungsi bahasa dan memori verbal dan lebih dominant pada hemisfere kiri, sedangkan yang kanan berkembang proses emosional / personality. Hemisfere kanan binatang lebih dominant pada pertahanan dan melindungi diri
Pada suatu penelitian yang dilakukan oleh Brian S. Conklin; Atlanta;Georgia, 2002 terhadap efek nikotin-kotinin pada kelenjar paracrine otot rangka (BAT) terbukti menaikkan kadar VEGF mRNA endothelial dan menaikkan kadar protein dalam darah serta merangsang nafsu makan bila di induksi selama lebih dari 10 minggu (70%).
Pada sel terjadi perubahan mitochondria dimana terjadi perusakan sel akan menurunkan penyimpanan dan pendistribusian O2 yang dapat akibatkan iskemik dan selanjutnya pelepasan ATP akan menurunkan sitosolik Ca++ dan akan menimbulkan kerusakan sitoskeleton sel, kemudian terjadi peninggian arylhydrocarbon hydroxylase pada level 6x lebih tinggi dari normal.
Efek yang lain adalah terjadai vasokonstrisi perifer selama 1 jam, dan pelepasan epinephrine, NE catecholamines akan meninggikan irama jantung, tekanan darah, karbohidrat dan lipid serta terjadi peninggian agregasi trombosis.
Induksi nikotin dapat menurunkan lecithin dan terjadi peninggian deposit cholesterol dan platelet CO kemudian mengakibatkan hypoxia (200-250 x lebih afinitas terhadap HB) terjadi pelepasan NE menginduksi PKA dan cREB-Protein serta menginduksi ekspresi protein 2 (UCP-2) melalui influx proton H+15)
Gambar, 1
Proses FA oksidasi dan pelepasan proton dengan Creb-protein dan CAC.
Ekspresi protein (UCP) dari mitokondria pada jaringan adiposa otot rangka adalah suatu yang unik dari komponen spesifik sel mamalia. DNA komplementer tikus besar dan tikus kecil dimana pelepasan protein (UCP) diisolasi pada beberapa laboratorium (Jacobson et al., 1985; Bouillaud et al., 1986; Ridley dkk., 1986); cDNA digunakan untuk menentukan sekuens dari UCP tikus besar dan untuk memonitor perubahan pada UCP-mRNA level di berbagai keadaan fisiologik, patologik, dan farmakologik. Suatu kontroversi mengenai makna yang fisiologik dari jaringan adiposa pada manusia dan kontribusi yang mungkin terjadi pada resistensi obesitas tetap ada, akan tetapi sejumlah besar bukti, menunjukkan bahwa jaringan yang ada pada bayi dan anak, juga pada dewasa muda terdapat situasi nonpatologik dan hanya beberapa pada keadaan patologik tertentu.
Ekspresi protein 2(UCP-2) mengalihkan energi dari ATP sintesis kepada thermogenesis mitokondria jaringan adiposa dengan mengkatalis suatu kebocoran dari proton melintasi membran bagian dalam sel. Pelepasan protein ringan akan menurunkan produksi mitokondria dari spesies oksigen reaktif (ROS), yang mana adalah mediator penting dari kerusakan oksidatif endotel pembuluh darah. Hal ini memperlihatkan bahwa superoksida meningkatkan konduktan proton mitokondria melalui efek pada UCP-2. Pelepasan superoxide membutuhkan asam lemak dan terhambat oleh nukleotida purin. Hal ini mempunyai korelasi dengan ekspresi jaringan dari pelepasan protein (UCPs), dan nampak pada mitokondria yang mengekspresikan protein-2(UCP-2).
Temuan ini mengindikasikan bahwa interaksi dari superoksida dengan UCPs mungkin adalah suatu mekanisme untuk mengurangi atau menurunkan konsentrasi dari spesies oksigen reaktif (ROS) dalam mitokondria 5) (Echtay KS, Roussel D, St-Pierre J, dkk)
Ekspresi protein-protein (UCPs) pada banyak proses dalam tubuh membutuhkan adenosin trifosfat (ATP) sebagai energi yang mengirimkan substrat tertentu. Molekul ini dapat melepaskan energi dengan donasi satu atau dua grup fosfat, meninggalkan adenosin difosfat (ADP) atau monofosfat adenosin (AMP) tersebut secara berurutan. Akan tetapi, penyimpanan ATP dibatasi, dan oleh karena itu ATP harus diresintesa secara kontinu dari ADP mitokondria sel pada suatu proses yang disebut fosforilasi oksidatif. Untuk mengkonversi ADP ke dalam ATP, enzim ATP-synthase menggunakan energi yang dilepaskan dari proton (re-entering) mitokondria. Proton H+ dapat juga masuk kembali melalui suatu melepaskan protein (UCPs). Suatu hasil energi tidak dikonversikan kepada ATP tetapi hilang ketika menghasilkan pemanasan (1+;370C). UCP-1 lebih dulu digambarkan melepaskan protein dengan ekspresi gen yang hampir secara eksklusif pada jaringan adiposa coklat, dan diikuti oleh UCP-2, dan UCP-3. Suatu peningkatan proton-proton yang dilepaskan melalui UCP-1 pada jaringan adiposit coklat bertanggung jawab untuk nonshivering- thermogenesis pada manusia muda untuk memelihara suhu tubuh. Akan tetapi, pada orang dewasa kontribusi dari UCP-1 dimediasi thermogenesis dan peran dari UCP-1 pada regulasi berat badan; yang kontroversial sebab jaringan adiposa coklat secara relatif langka (16). Pada manusia, otot skeletal adalah jaringan yang paling penting untuk adaptif thermogenesis (38). Karena UCP-1 tidak terdapat pada otot skeletal, ekspresi UCPs lain diharapkan untuk eksis. Dua UCPs homolog; UCP-2 dan UCP3, telah ditemukan dan juga diperkirakan mempunyai aktivitas yang penting. Ekspresi UCP-2 terjadi pada kebanyakan jaringan, sedangkan ekspresi UCP-3 secara predominan pada otot skeletal dan jaringan adiposa coklat (10). Perbedaan kontras terhadap apa yang diharapkan; misalkan puasa dapat meningkatkan ekspresi UCP-2 pada otot skeletal dan jaringan adiposa putih sebagaimana ekspresi UCP-3 pada otot skeletal.
Gambar, 2
Peran energi potensial dari NNT (nukleotida nikotinamida transhydrogenase) pada glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) dari sel-sel. Glukosa yang memasuki sel difosforilasi oleh glukokinase dan dimetabolisme oleh jalur-jalur fosforilasi oksidatif dan glikolitik untuk memproduksi ATP. Kenaikan ATP / ADP rasio pada sel menginhibisi saluran K+ sensitif-ATP; pada permukaan sel, yang menyebabkan membran mengalami depolarisasi. Pembukaan dari Ca2 dependen akan meningkatkan voltase+ saluran (VDCC) pada akhirnya menghasilkan kenaikan intraseluler Ca2+, yang menstimulasi sekresi insulin. Faktor yang mengganggu produksi ATP diharapkan menekan GSIS. Mutasi pada beberapa gen yang secara langsung atau secara tidak langsung mengubah produksi ATP dan hal itu mendasari suatu fenotip pelepasan protein 2 (UCP-2).
UCP-2 memproteksi sel-sel dari kerusakan akibat radikal bebas; proses respirasi sel organisme memerlukan oksigen untuk membentuk ATP oleh fosforilasi oksidatif. Pasase dari elektron oksigen, dalam sel akseptor terminal, memproduksi radikal bebas sebagai suatu produk sisi. Radikal bebas diperkirakan menjadi agen kausatif pada penyakit-penyakit yang terkait usia meliputi penyakit autoimun, neurologis, kardiovaskular, kanker dan penuaan sendiri. Produksi radikal bebas meningkat ketika aliran energi seluler menjadi kacau; dimana metabolisme seluler meminimumkan kerusakan radikal bebas dengan terus meningkatkan rasio dari bahan bakar lipid/carbohydrate yang digunakan untuk memproduksi energi. Dengan terus meningkatnya UCP-2 aktivitas dimitokondria, sel-sel akan meningkatkan rasio ini.
Ekspresi protein UCP-2 mengatur produksi ROS; bila menurun dalam sel darah akan mempercepat plak atherogenesis.
PATOFISIOLOGIS.
Tembakau terdiri dari Nikotin-S murni, tetapi asapnya mengandung isomer-RR (10%), akibat pembakaran tembakau. Nikotin- S lebih kuat dibanding stereo-isomer (RR).
Nikotin adalah basa-lemah pH 8.0; pada pH fisiologis, 31% nikotin menjadi bukan ion dan diserap di membran sel secara stereospesifik berikatan dengan reseptor ACTh di ganglion otonom, medulla adrenal, neuromuscular junction dan otak.
Pada neuromuscular junction; C10 diblok selektif oleh decamethonium, sedang pada saraf perifer C6 diblok hexamathonium; C6 terangsang dengan dosis/kadar yang lebih rendah; biasanya oleh tembakau, blokade diotak oleh mecamylamine.
Rokok yang dibakar (tertesan proksimal)=0.1-1.0 uM yang dideposit di alveoli.
pH= 5.5 (asam) dalam bentuk ion dan tidak dapat melalui membran sel secara cepat.
Absorbsi melalui membrana sel tergantung pH dan biasanya alkali pH 8.5, penyerapan via alveoli tidak tergantung pH dan sangat cepat; setelah pemberian nikotin.
Nikotin yang larut dalam cairan fisiologis memungkinkan diserap melalui membran di mukosa mulut.
Pada manusia; intake nikotin setiap batang rata-rata 1.0 mg (0,37-1.64 mg)
a. Proses penyerapan Nikotin.
Tembakau tanpa asap(smokless tabacco) rata-rata 3.6 mg nikotin dari 2.5 gram tembakau sedotan dan 4.6 mg nikotin dari 7.9 gram tembakau sugi (chewing tabacco) dalam mulut selama 30 menit.
Umumnya tembakau sugi, sedotan dan permen karet nikotin; pH nya diubah menjadi alkali sehingga dapat diresorbsi melalui membran mukosa mulut.
Kadar dalam darah (non-smoking) meningkat dalam 30 menit; menetap dan turun lagi setelah 2 jam lebih. Absorbsi dengan nicorette 4 mg (permen karet) juga berlangsung lambat; slow-release selama dikunyah.
Dengan tembakau kunyah kadar dalam darah lebih rendah dibanding dengan penggunaan tembakau
b. Metabolisme Nikotin.1,2,9,11,14,21)
Masuknya nikotin kedarah melalui sirkulasi pulmonal bukan lewat vena porta atau vena sistemik. Waktu yang diperoleh antara merokok sampai masuknya nikotin keotak lebih pendek daripada bila dimasukkan secara intravena 7-9 detik.
Nikotin masuk secara cepat keotak, kemudian turun secara cepat setelah beredar keseluruh jaringan tubuh. Kadar pada sore hari berkisar antara 10-50 ng/ml.
Meningkatnya nikotin dalam darah setelah merokok 1 batang= 5-30 ng/ml tergantung cara merokok. Puncak kadar nikotin perokok dan penggunaan tembakau tanpa dibakar adalah sama.
Namun kecepatan naiknya lambat pada cerutu, sedotan/sugi dari sigaret. Metabolisme nikotin jumlah banyak di hati, juga sedikit di paru2.
Ekskresi diginjal tergantung pH dari aliran urine sebanyak 2-35 %. Waktu paruh nikotin rata-rata 2 jam (variasi 1- 4 jam)
Metabolit primer Nikotin adalah kotinin(cotinine) dan Nikotin-N-oksid; kedua sat ini tidak mempunyai efek farmakologis.
Kotinin mempunyai waktu paruh panjang (16-20 jam) sehingga dapat diketahui melalui urine sebagai petanda intake nikotin dalam bentuk 3 hidroksikotinin.
c. Efek mekanisme kerja Nikotin pada pelepasan Glutamate dan norepineprin.16,25,26,30,)
Nikotin dapat melewati BBB (blood brain-barier) keseluruh bagian otak. Ikatan spesifik Nikotin-S di Hipothalamus, Hipokampus, thalamus, otak tengah, batang otak dan prekortikal serebral.
Pada reseptor tertentu aktifitas metabolik tinggi; hipocampal. Rangsangan pada reseptor nikotinik menyebabkan aktifasi jalur neurohumoral yang akibatkan pelepasan asetilkholin, dopamin, serotonin, vasopresin, ACTH dan hormon pertumbuhan.
Umumnya efek nikotin langsung pada reseptor di otak. (ada peran kemoreseptor di paru dan carotic bodies)
Nikotin yang merangsang reseptor di susunan saraf perifer, ganglia otonomik dan medulla adrenalis menyebabkan pelepasan epinefrin. Juga merangsang saraf simpatik mengeluarkan katekholamin dan neurotransmitter pada pembuluh darah.
Farmakodinamika nikotin (komplek dosis-respon dan toleransi); dengan dosis rendah menyebabkan rangsangan ganglionik, tetapi pada dosis tinggi dapat terjadi blokade ganglionik.
Eksitasi asam amino pada prefrontal kortek diperankan oleh glutamat dan aspartat baik secara agonis maupun antagonis pada ventral tegmental area dan pada nucleus akumben; dan hampir 75% transmiter yang secara selektif ini berperan pada reseptor NMDA, AMPA, kainate, L-AP4 dan metabotropik. Reseptor metabotropik yang terakhir ini yang berhubungan dengan produksi diacylglycerol dan inositol triphosphate dalam proses cAMP (CBP) dengan pelepasan protein.
d. Peranan Nikotin dan ekspresi peningkatan pelepasan NE dan Protein.
Sistem Nicotinik dilibatkan pada fungsi eksitasi neurotransmisi dengan variasi yang luas.
Beberapa efek-efek dari nikotin seperti peningkatan kognitif memegang peranan yang menjanjikan untuk perkembangan penanganan terapeutik disfungsi kognitif (Arneric et al., 1995; Levin et al., 1993a; Warburton, 1992).
Untuk perkembangan dari terapeutika nicotinic-basa adalah penting untuk menentukan mekanisme kritis efek terapeutik dalam rangka memandu perkembangan dari penemuan obat-obat nicotinik yang efektif dengan efek samping minimal.
Dalam beberapa penelitian disebutkan bahwa norepineprin mengontrol proses fungsi termogenesis pada otot. Nikotin dapat menginduksi norepineprin melalui pelepasan glutamat dalam proses pelepasan cAMP dan ATP di otot.
Gambar, 3
Metabolisme oksidatif dari glukosa dan FFA menghasilkan ATP.ROS seperti misalnya superoksida adalah suatu hasil sampingan dari fosforilasi oksidatif, dengan produksi yang meningkat pada kondisi kelebihan nutrisi; aktivasi ROS-mediiasi UCP-2 menurunkan membran mitokondria potensial, yang dihasilkan pada suatu penurunan produksi ATP untuk mengatenuasi sekresi insulin-glukosa. Walaupun pada akhirnya merugikan, aktivasi dari UCP-2 (*) adalah suatu usaha untuk memproteksi sel-sel beta dari kelanjutan produksi ROS yang berlebih dan untuk ekspor lipid peroksida yang berbahaya (LOOH) dari mitokondria.
Norepineprin yang diinduksi oleh proses termogenesis pada otot menghasilkan protein kinase A, hormon sensitif lipase akan melepaskan trigliseride, acetil CoA yang mengaktifasi FFA dan pada akhirnya melalui cAMP terjadi proses CREB (cAMP respons elemen binding) dengan protein pada proses aktif lebih lanjut terjadi citric acid cycle (CAC) dan akhirnya terjadi pelepasan protein 1 dan proses metabolisme menjadi meningkat dalam sel. Observasi secara alami menyebutkan suatu mata rantai antara metabolisme lipid dan perilaku oskilatori glikolitik yang menyarankan suatu kerangka baru untuk melihat imbangan yang dinamis antara ekspresi pelepasan dan penggabungan dalam mitokondria. Upaya kita untuk mengeksplorasi hubungan yang mungkin antara UCP-2 dan nicotine sistem digarisbawahi oleh keterlibatan dari nicotine pada fenomena biologis oskilatori seperti misalnya tidur, pengaturan suhu tubuh dan pada keadaan siklus haid pada wanita. Penelitian yang lebih banyak tentang keseimbangan yang thermodynamic dari sel tubuh untuk melihat akselerasi ekspresi UCP-2 mitochondria.
Gambar, 4
Pelepasan NE dan UCP-2 proteksi stroke melalui reduksi ROS.
Tiga langkah penyebab iskemia pada sistem pembuluh otak akibat pelepasan glutamat setelah diiduksi nikotin; adanya peningkatan eksitasi reseptor NMDA yang menyebabkan masuknya Ca2+ dan Na+ berlebihan kedalam sel, peningkatan ini disertai dengan ekspresi platelet-activating factor (PAF) dan pelepasan asam arachidonik. Pelepasan norepineprin yang berkaitan dengan proses adenilsiklase acetyl-CoA dengan menggunakan katabolik gen aktivator protein yang terikat erak dengan cAMP juga dikenal sebagai C-reaktiv protein (CRP). CRP merupakan subtansi yang dapat berikatan dengan C-polisakarida dan dapat dihasilkan oleh sel adiposa serta sel otot pembuluh darah. CRP dapat memicu pelepasan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) dari sel endotel, selain memodulasi produksi vasoaktif sel endotel dengan menurunkan stabilitas mRNA-NOS (nitric oxide synthase) dan meningkatkan produksi endotelin-1 sehingga terjadi vasokontriksi, yang dalam waktu lama menyebabkan iskemia serebral. CRP adalah prediktor utama iskemik stroke karena meningkat dalam beberapa jam setelah serangan.34)
Myelin basic protein (MBP), Neuron Specific Enolase serta Protein S-100B juga dapat ditandai setelah beberapa jam mengalami serangan stroke.
PENUTUP.
Dengan adanya data penelitian diatas, kedepan dapat ditentukan parameter pemberian nikotin terhadap ekspresi protein-2 pada model penelitian hewan yang berkorelasi terhadap risiko penderita stroke-perokok; dengan metode case-control study lainya.
Juga dapat dilihat pengaruh nikotin dalam darah serta penanda stroke pada variasi biogenetik DNA penderita stroke yang perokok dan kontrol. Dengan mengetahui pengaruh nikotin pada receptor ACh-nicotine dan ekspresi protein 2 (UCP-2) pada hewan percobaan; maka dapat diketahui efek variasi genetik penderita cerebral iskemik-stroke dengan kebiasaan merokok.
Diharapkan, adanya pemahaman pengaruh positif nikotin terhadap proses nonshivering thermogenesis tubuh, UCP-2 dalam proses pengontrolan metabolisme tubuh dan efek perilaku ketergantungan merokok dengan risiko iskemik-stroke.
DAFTAR PUSTAKA
1. Behrends JC & ten Bruggencate G (1993). Cholinergic modulation of synaptic inhibition in the guinea pig hippocampus in vitro: excitation of GABAergic interneurons and inhibition of GABA-release. J Neurophysiol 69, 626–629.
2. Broide RS, Robertson RT and Leslie FM (1996) Regulation of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors in the developing rat somatosensory cortex by thalamocortical afferents. J Neurosci 16: 2956-2971.
3. Chen D and Patrick JW (1997)., The alpha-bungarotoxin-binding nicotinic acetylcholine receptor from rat brain contains only the alpha7 subunit. J Biol Chem 272: 24024-24029.
4. Ringelstein EB, Nabavi D., Longterm Prevention of Ischaemic Stroke and Stroke Recurrence, Trombosis Research, 2000, V 83-96.
5. Echtay KS, Roussel D, St-Pierre J at.al., Superoxide activates mitochondrial uncoupling proteins, Nature. 2002 Jan 3;415(6867):96-9, Medical Research Council Dunn Human Nutrition Unit, Hills Road, Cambridge CB2 2XY, UK.
6. Hankey GJ., Smoking and risk of stroke, Journal of Cardiovascular Risk, 1999; 6:207-211.
7. Claude Bernard, M.D., D.N.S.,(Ed.).2005., Professor of Chemistry Nicotine, a substance in tobacco, is one of the most violent poisons known. “La nicotine est une substance qui se retire du tabac. Cet alcaloïde est un des poisons les plus violents que l'on connaisse.”—, Collège de France 1850.
8. Lambe, EK, Piccotto, MR., Nicotine induces Glutamate Release from Thalamocortical terminals in Prefrontal Cortex, Yale School of Medicine, New HAven, CT, USA, 2002
9. Carlson NR., (Ed.).2003., Physiology Of Behavior, USA, , 8th ed.
10. Cuming J.L., 2003., Reversible dementia, Jama, vol. 234, 2434-2459.
11. Chapman CA & Lacaille JC (1999). Cholinergic induction of theta-frequency oscillations in hippocampal inhibitory interneurons and pacing of pyramidal cell firing. J Neurosci 19, 8637–8645.
12. Cobb SR, Bulters DO, Suchak S, Riedel G, Morris RG & Davies CH (1999). Activation of nicotinic acetylcholine receptors patterns network activity in the rodent hippocampus. J Physiol 518, 131–140.
13. Damaj MI, Glassco W, Dukat M & Martin BR (1999). Pharmacological characterization of nicotine-induced seizures in mice. J Pharmacol Exp Ther 291, 1284–1291.
14. Dutar P, Bassant MH, Senut MC & Lamour Y (1995). The septohippocampal pathway: structure and function of a central cholinergic system. Physiol Rev 75, 393–427.
15. Damaj MI, Fei-Yin M, Dukat M, Glassco W, Glennon RA and Martin BR (1998) Antinociceptive responses to nicotinic acetylcholine receptor ligands after systemic and intrathecal administration in mice. J Pharmacol Exp Ther 284: 1058-1065.
16. Jan Nedergaard, Agneta Bergström and Barbara Cannon.,Regulation of the activity of the uncoupling protein, New Comprehensive Biochemistry vol. 23: Molecular Mechanisms in Bioenergetics (Ernster, L., eds) Elsevier, Amsterdam. pp 385-420
17. Damaj MI, Glassco W, Dukat M and Martin BR (1999) Pharmacological characterization of nicotine-induced seizures in mice. J Pharmacol Exp Ther 291: 1284-1291.
18. Ernst.M., Motochick.JA., April 2001., Effect of nicotine on brain activation during performance of working memory task, Neurobiology, No.8,Vol.98 PNAS.061369098.
19. John Hinds.Prof.,2005., Saying “'It is nothing but a cigarette,' is really, 'It's nothing but poison.'”—Chemistry, The Use of Tobacco (Nashville, Tenn: Cumberland Presbyterian Publishing House, 1882),indeed, “one of the most violent of poisons, www//Wikipedia.com.
20. Fenster CP, Rains MF, Noerager B, Quick MW and Lester RA (1997) Influence of subunit composition on desensitization of neuronal acetylcholine receptors at low concentrations of nicotine. J Neurosci 17: 5747-5759.
21. Horimoto M, Resnick MB, Expression Of Uncoupling Protein 2 in Human Colon Cancer, Clinical Cancer Research, Vol.10, 6203-6207, Sept.2002.
22. Yamasaki, H, Sasaki H, Uncoupling Protein 2 Promoter Polymorphism – 866G/A Affects Peripheral Nerve Dysfunction In Japanese Type 2 Diabetics Patients, Vol 29, No.4, American Diabetes Association, April 2006.
23. McLeod Ch.J, Azis A, Uncoupling Protein2 and 3 Function in Concert to Augment Tolerance to Cardiac Ischemia, The Journal of Biological Chemestry, Vol 280.No.39, Sept.2005.
24. Fabian-Fine R, Skehel P, Errington ML, Davies HA, Sher E, Stewart MG & Fine A (2001). Ultrastructural distribution of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor subunit in rat hippocampus. J Neurosci 21, 7993–8003.
25. Frazier CJ, Buhler AV, Weiner JL & Dunwiddie TV (1998a). Synaptic potentials mediated via alpha-bungarotoxin-sensitive nicotinic acetylcholine receptors in rat hippocampal interneurons. J Neurosci 18, 8228–8235.
26. Frazier CJ, Rollins YD, Breese CR, Leonard S, Freedman R & Dunwiddie TV (1998b). Acetylcholine activates an alpha-bungarotoxin-sensitive nicotinic current in rat hippocampal interneurons, but not pyramidal cells. J Neurosci 18, 1187–1195.
27. Julian B. Olishifski,P.E., C.S.P., 2005., Fundamentals of Industrial Hygiene, 2d ed. National Safety Council.
28. Le Houezec dan Benewits, 1991., Basic and Clinical Psychopharmacology of Nicotine, Clinical in Chest Med.Vol.12.
29. Meta Lander.,(Ed.).2003., They are “poison, alias cigarettes.”— The Tobacco Problem, Boston: Lee and Shepard 1882.
30. Morton RA, Manuel NA, Cobb SR & Davies CH (2001). Regulation of muscarinic acetylcholine receptor-mediated EPSPs by GABAB receptors in the rat hippocampus. J Physiol535, 757–766.
31. Orin S., Fowler., (Ed.).2003., “Tobacco is in fact an absolute poison.” The effect is “always to destroy life.”—Rev., Disquisition on the Evils of Using Tobacco (Providence: S. R. Weeden, 1833),
32. Pike FG, Goddard RS, Suckling JM, Ganter P, Kasthuri N & Paulsen O (2000). Distinct frequency preferences of different types of rat hippocampal neurones in response to oscillatory input currents. J Physiol 529, 205–213.
33. Renato M.E. Sabbatini, PhD, The Evolution of Intelligence, Part 2: Intelligence in Non Human Primates, University of São Paulo, Brazil, 2001
34. Power JM & Sah P (2002). Nuclear calcium signaling evoked by cholinergic stimulation in hippocampal CA1 pyramidal neurons. J Neurosci 22, 3454–3462.
35. Radcliffe KA, Fisher JL, Gray R & Dani JA (1999). Nicotinic modulation of glutamate and GABA synaptic transmission of hippocampal neurons. Ann N Y Acad Sci 868, 591–610.
36. Ron S. Broide, Ramiro Salas, Daoyun Ji, Richard Paylor, James W. Patrick, John A. Dani, and Mariella De Biasi., March 2002., Increased Sensitivity to Nicotine-Induced Seizures in Mice Expressing the L250T 7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Mutation., Division of Neuroscience (R.S.B., R.S., D.J., R.P., J.W.P., J.A.D., M.D.B.) and Department of Molecular and Human Genetics (R.P.), Baylor College of Medicine, Houston, Texas, Vol. 61, Issue 3, 695-705.
37. (………...), 2004., Fakta tembakau Indonesia data empiris untuk Strategi Nasional, Departemen Kesehatan RI.
38. Murray RK, Granner DK., Harper’s Biochemestry 25th edition, a Lange Medical Book, 2000.
*Neurolog pada Fakultas Kedokteran dan Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Jakarta.
Tidak ada komentar:
Poskan Komentar